Abstract
| Original language | English |
|---|---|
| Pages (from-to) | 412-436 |
| Number of pages | 25 |
| Journal | Nature genetics |
| Volume | 54 |
| Issue number | 4 |
| DOIs | |
| Publication status | Published - 1 Apr 2022 |
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In: Nature genetics, Vol. 54, No. 4, 01.04.2022, p. 412-436.
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T1 - New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias
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AU - Jiménez, Manuel González
AU - della Briotta Parola, Pietro
AU - Lehistö, Arto
AU - Kanai, Masahiro
AU - Kaunisto, Mari
AU - Kilpeläinen, Elina
AU - Sipilä, Timo P.
AU - Brein, Georg
AU - Awaisa, Ghazal
AU - Shcherban, Anastasia
AU - Donner, Kati
AU - Loukola, Anu
AU - Laiho, P. ivi
AU - Sistonen, Tuuli
AU - Kaiharju, Essi
AU - Laukkanen, Markku
AU - Järvensivu, Elina
AU - Lähteenmäki, Sini
AU - Männikkö, Lotta
AU - Wong, Regis
AU - Mattsson, Hannele
AU - Hiekkalinna, Tero
AU - Paajanen, Teemu
AU - Pärn, Kalle
AU - Gracia-Tabuenca, Javier
AU - Abner, Erin
AU - Adams, Perrie M.
AU - Aguirre, Alyssa
AU - Albert, Marilyn S.
AU - Albin, Roger L.
AU - Allen, Mariet
AU - Alvarez, Lisa
AU - Apostolova, Liana G.
AU - Arnold, Steven E.
AU - Asthana, Sanjay
AU - Atwood, Craig S.
AU - Ayres, Gayle
AU - Baldwin, Clinton T.
AU - Barber, Robert C.
AU - Barnes, Lisa L.
AU - Barral, Sandra
AU - Beach, Thomas G.
AU - Becker, James T.
AU - Beecham, Gary W.
AU - Beekly, Duane
AU - Below, Jennifer E.
AU - Benchek, Penelope
AU - Benitez, Bruno A.
AU - Bennett, David
AU - Bertelson, John
AU - Margaret, Flanagan E.
AU - Bird, Thomas D.
AU - Blacker, Deborah
AU - Boeve, Bradley F.
AU - Bowen, James D.
AU - Boxer, Adam
AU - Brewer, James
AU - Burke, James R.
AU - Burns, Jeffrey M.
AU - Bush, Will S.
AU - Buxbaum, Joseph D.
AU - Cairns, Nigel J.
AU - Cao, Chuanhai
AU - Carlson, Christopher S.
AU - Carlsson, Cynthia M.
AU - Carney, Regina M.
AU - Carrasquillo, Minerva M.
AU - Chasse, Scott
AU - Chesselet, Marie-Francoise
AU - Chesi, Alessandra
AU - Chin, Nathaniel A.
AU - Chui, Helena C.
AU - Chung, Jaeyoon
AU - Craft, Suzanne
AU - Crane, Paul K.
AU - Cribbs, David H.
AU - Crocco, Elizabeth A.
AU - Cruchaga, Carlos
AU - Cuccaro, Michael L.
AU - Cullum, Munro
AU - Darby, Eveleen
AU - Davis, Barbara
AU - de Jager, Philip L.
AU - DeCarli, Charles
AU - DeToledo, John
AU - Dick, Malcolm
AU - Dickson, Dennis W.
AU - Dombroski, Beth A.
AU - Doody, Rachelle S.
AU - Duara, Ranjan
AU - Ertekin-Taner, Nilüfer
AU - Evans, Denis A.
AU - Fairchild, Thomas J.
AU - Fallon, Kenneth B.
AU - Farlow, Martin R.
AU - Farrell, John J.
AU - Fernandez-Hernandez, Victoria
AU - Ferris, Steven
AU - Frosch, Matthew P.
AU - Fulton-Howard, Brian
AU - Galasko, Douglas R.
AU - Gamboa, Adriana
AU - Gearing, Marla
AU - Geschwind, Daniel H.
AU - Ghetti, Bernardino
AU - Gilbert, John R.
AU - Grabowski, Thomas J.
AU - Graff-Radford, Neill R.
AU - Grant, Struan F. A.
AU - Green, Robert C.
AU - Growdon, John H.
AU - Haines, Jonathan L.
AU - Hakonarson, Hakon
AU - Hall, James
AU - Hamilton, Ronald L.
AU - Harari, Oscar
AU - Harrell, Lindy E.
AU - Haut, Jacob
AU - Head, Elizabeth
AU - Henderson, Victor W.
AU - Hernandez, Michelle
AU - Hohman, Timothy
AU - Honig, Lawrence S.
AU - Huebinger, Ryan M.
AU - Huentelman, Matthew J.
AU - Hulette, Christine M.
AU - Hyman, Bradley T.
AU - Hynan, Linda S.
AU - Ibanez, Laura
AU - Jarvik, Gail P.
AU - Jayadev, Suman
AU - Jin, Lee-Way
AU - Johnson, Kim
AU - Johnson, Leigh
AU - Kamboh, M. Ilyas
AU - Karydas, Anna M.
AU - Katz, Mindy J.
AU - Kaye, Jeffrey A.
AU - Keene, C. Dirk
AU - Khaleeq, Aisha
AU - Kim, Ronald
AU - Knebl, Janice
AU - Kowall, Neil W.
AU - Kramer, Joel H.
AU - Kuksa, Pavel P.
AU - LaFerla, Frank M.
AU - Lah, James J.
AU - Larson, Eric B.
AU - Lee, Chien-Yueh
AU - Lee, Edward B.
AU - Lerner, Alan
AU - Leung, Yuk Yee
AU - Leverenz, James B.
AU - Levey, Allan I.
AU - Li, Mingyao
AU - Lieberman, Andrew P.
AU - Lipton, Richard B.
AU - Logue, Mark
AU - Lyketsos, Constantine G.
AU - Malamon, John
AU - Mains, Douglas
AU - Marson, Daniel C.
AU - Martiniuk, Frank
AU - Mash, Deborah C.
AU - Masliah, Eliezer
AU - Massman, Paul
AU - Masurkar, Arjun
AU - McCormick, Wayne C.
AU - McCurry, Susan M.
AU - McDavid, Andrew N.
AU - McDonough, Stefan
AU - McKee, Ann C.
AU - Mesulam, Marsel
AU - Mez, Jesse
AU - Miller, Bruce L.
AU - Miller, Carol A.
AU - Miller, Joshua W.
AU - Montine, Thomas J.
AU - Monuki, Edwin S.
AU - Morris, John C.
AU - Myers, Amanda J.
AU - Nguyen, Trung
AU - O’Bryant, Sid
AU - Olichney, John M.
AU - Ory, Marcia
AU - Palmer, Raymond
AU - Parisi, Joseph E.
AU - Paulson, Henry L.
AU - Pavlik, Valory
AU - Paydarfar, David
AU - Perez, Victoria
AU - Peskind, Elaine
AU - Petersen, Ronald C.
AU - Phillips-Cremins, Jennifer E.
AU - Pierce, Aimee
AU - Polk, Marsha
AU - Poon, Wayne W.
AU - Potter, Huntington
AU - Qu, Liming
AU - Quiceno, Mary
AU - Quinn, Joseph F.
AU - Raj, Ashok
AU - Raskind, Murray
AU - Reiman, Eric M.
AU - Reisberg, Barry
AU - Reisch, Joan S.
AU - Ringman, John M.
AU - Roberson, Erik D.
AU - Rodriguear, Monica
AU - Rogaeva, Ekaterina
AU - Rosen, Howard J.
AU - Rosenberg, Roger N.
AU - Royall, Donald R.
AU - Sager, Mark A.
AU - Sano, Mary
AU - Saykin, Andrew J.
AU - Schneider, Julie A.
AU - Schneider, Lon S.
AU - Seeley, William W.
AU - Slifer, Susan H.
AU - Small, Scott
AU - Smith, Amanda G.
AU - Smith, Janet P.
AU - Song, Yeunjoo E.
AU - Sonnen, Joshua A.
AU - Spina, Salvatore
AU - George-Hyslop, Peter St
AU - Stern, Robert A.
AU - Stevens, Alan B.
AU - Strittmatter, Stephen M.
AU - Sultzer, David
AU - Swerdlow, Russell H.
AU - Tanzi, Rudolph E.
AU - Tilson, Jeffrey L.
AU - Trojanowski, John Q.
AU - Troncoso, Juan C.
AU - Tsuang, Debby W.
AU - Valladares, Otto
AU - van Deerlin, Vivianna M.
AU - van Eldik, Linda J.
AU - Vassar, Robert
AU - Vinters, Harry V.
AU - Vonsattel, Jean-Paul
AU - Weintraub, Sandra
AU - Welsh-Bohmer, Kathleen A.
AU - Whitehead, Patrice L.
AU - Wijsman, Ellen M.
AU - Wilhelmsen, Kirk C.
AU - Williams, Benjamin
AU - Williamson, Jennifer
AU - Wilms, Henrik
AU - Wingo, Thomas S.
AU - Wisniewski, Thomas
AU - Woltjer, Randall L.
AU - Woon, Martin
AU - Wright, Clinton B.
AU - Wu, Chuang-Kuo
AU - Younkin, Steven G.
AU - Yu, Chang-En
AU - Yu, Lei
AU - Zhang, Yuanchao
AU - Zhao, Yi
AU - Zhu, Xiongwei
AU - Adams, Hieab
AU - Akinyemi, Rufus O.
AU - Ali, Muhammad
AU - Armstrong, Nicola
AU - Aparicio, Hugo J.
AU - Bahadori, Maryam
AU - Becker, James T.
AU - Breteler, Monique
AU - Chasman, Daniel
AU - Chauhan, Ganesh
AU - Comic, Hata
AU - Cox, Simon
AU - Cupples, Adrienne L.
AU - Davies, Gail
AU - DeCarli, Charles S.
AU - Duperron, Marie-Gabrielle
AU - Dupuis, Josée
AU - Evans, Tavia
AU - Fan, Frank
AU - Fitzpatrick, Annette
AU - Fohner, Alison E.
AU - Ganguli, Mary
AU - Geerlings, Mirjam
AU - Glatt, Stephen J.
AU - Gonzalez, Hector M.
AU - Goss, Monica
AU - Grabe, Hans
AU - Habes, Mohamad
AU - Heckbert, Susan R.
AU - Hofer, Edith
AU - Hong, Elliot
AU - Hughes, Timothy
AU - Kautz, Tiffany F.
AU - Knol, Maria
AU - Kremen, William
AU - Lacaze, Paul
AU - Lahti, Jari
AU - Grand, Quentin Le
AU - Litkowski, Elizabeth
AU - Li, Shuo
AU - Liu, Dan
AU - Liu, Xuan
AU - Loitfelder, Marisa
AU - Manning, Alisa
AU - Maillard, Pauline
AU - Marioni, Riccardo
AU - Mazoyer, Bernard
AU - van Lent, Debora Melo
AU - Mei, Hao
AU - Mishra, Aniket
AU - Nyquist, Paul
AU - O’Connell, Jeffrey
AU - Patel, Yash
AU - Paus, Tomas
AU - Pausova, Zdenka
AU - Raikkonen-Talvitie, Katri
AU - Riaz, Moeen
AU - Rich, Stephen
AU - Rotter, Jerome
AU - Romero, Jose
AU - Roshchupkin, Gena
AU - Saba, Yasaman
AU - Sargurupremraj, Murali
AU - Schmidt, Helena
AU - Schmidt, Reinhold
AU - Shulman, Joshua M.
AU - Smith, Jennifer
AU - Sekhar, Hema
AU - Rajula, Reddy
AU - EADB
AU - Shin, Jean
AU - GR@ACE
AU - Simino, Jeannette
AU - Sliz, Eeva
AU - DEGESCO
AU - Teumer, Alexander
AU - EADI
AU - Thomas, Alvin
AU - Tin, Adrienne
AU - GERAD
AU - Tucker-Drob, Elliot
AU - Vojinovic, Dina
AU - Wang, Yanbing
AU - Demgene
AU - Weinstein, Galit
AU - FinnGen
AU - Williams, Dylan
AU - ADGC
AU - Wittfeld, Katharina
AU - Yanek, Lisa
AU - CHARGE
AU - Yang, Yunju
AU - Farrer, Lindsay A.
AU - Psaty, Bruce M.
AU - Ghanbari, Mohsen
AU - Raj, Towfique
AU - Sachdev, Perminder
AU - Mather, Karen
AU - Jessen, Frank
AU - Ikram, M. Arfan
AU - de Mendonça, Alexandre
AU - Hort, Jakub
AU - Tsolaki, Magda
AU - Pericak-Vance, Margaret A.
AU - Amouyel, Philippe
AU - Williams, Julie
AU - Frikke-Schmidt, Ruth
AU - Clarimon, Jordi
AU - Deleuze, Jean-François
AU - Rossi, Giacomina
AU - Seshadri, Sudha
AU - Andreassen, Ole A.
AU - Ingelsson, Martin
AU - Hiltunen, Mikko
AU - Sleegers, Kristel
AU - Schellenberg, Gerard D.
AU - van Duijn, Cornelia M.
AU - Sims, Rebecca
AU - van der Flier, Wiesje M.
AU - Ruiz, Agustín
AU - Ramirez, Alfredo
AU - Lambert, Jean-Charles
N1 - Funding Information: We thank the many study participants, researchers and staff for collecting and contributing to the data, the high-performance computing service at the University of Lille and the staff at CEA-CNRGH for their help with sample preparation and genotyping and excellent technical assistance. We thank Antonio Pardinas for his help. We thank the Netherlands Brain Bank. This research was conducted using the UKBB resource (application number 61054). This work was funded by a grant (EADB) from the EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research. INSERM UMR1167 is also funded by the INSERM, Institut Pasteur de Lille, Lille Métropole Communauté Urbaine and French government’s LABEX DISTALZ program (development of innovative strategies for a transdisciplinary approach to AD). Full consortium acknowledgements and funding are in the Supplementary Note. Funding Information: We thank the many study participants, researchers and staff for collecting and contributing to the data, the high-performance computing service at the University of Lille and the staff at CEA-CNRGH for their help with sample preparation and genotyping and excellent technical assistance. We thank Antonio Pardinas for his help. We thank the Netherlands Brain Bank. This research was conducted using the UKBB resource (application number 61054). This work was funded by a grant (EADB) from the EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research. INSERM UMR1167 is also funded by the INSERM, Institut Pasteur de Lille, Lille Métropole Communauté Urbaine and French government’s LABEX DISTALZ program (development of innovative strategies for a transdisciplinary approach to AD). Full consortium acknowledgements and funding are in the . Publisher Copyright: © 2022, The Author(s).
PY - 2022/4/1
Y1 - 2022/4/1
N2 - Characterization of the genetic landscape of Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/‘proxy’ AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele.
AB - Characterization of the genetic landscape of Alzheimer’s disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/‘proxy’ AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele.
UR - https://www.scopus.com/pages/publications/85128487295
U2 - 10.1038/s41588-022-01024-z
DO - 10.1038/s41588-022-01024-z
M3 - Article
C2 - 35379992
SN - 1061-4036
VL - 54
SP - 412
EP - 436
JO - Nature genetics
JF - Nature genetics
IS - 4
ER -